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華大BGISEQ測序第15次登上Nat Comm!

繼《Nature》、《Cell》和三篇《Immunity》之後,華大BGISEQ平台測序産品在連續打卡大牌期刊的大道上一路狂奔。7月還未過半,《Nature Communications》上BGISEQ測序文章就已經連發兩篇,累積發表15篇(後附詳細文章列表)。其中7月2日這篇,僅采用了4個樣本,BGISEQ RNA-Seq一種測序技術,下面科技君帶大家一起深入了解這篇文章。

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文章題目:《Fas signaling-mediated TH9 cell differentiation favors bowel inflammation and antitumor functions》

發表期刊:《Nature Communications》

發表時間:2019年7月2日

影響因子:11.878

研究單位:浙江大學醫學院等

原文鍊接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-10889-4


測序技術:BGISEQ RNA-Seq


研究概述:

研究揭示了Fas蛋白在調控TH9細胞分化及炎症、抗腫瘤中的關鍵調控作用。


研究背景:

腫瘤免疫治療無疑是時下最熱點的科研方向之一。T細胞治療是諸多腫瘤免疫治療類型中最強有力的方案之一。早期研究多以CD8+ T細胞為主,而CD4+ T細胞介導的免疫療法較少。白介素9分泌型CD4+ T細胞(TH9)是一群新發現的具有抗腫瘤作用的T細胞亞群。


Fas和Fas配體FasL(Fas-ligand)是典型的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)受體和TNF配體超家族成員。Fas信号通路除了介導T細胞凋亡,還可以參與T細胞的增殖和活化。Fas是否參與了TH9細胞的分化調控,尚不完全清楚。


研究結果:

1. Fas促進TH9細胞分化。

利用Fas及FasL缺失小鼠,結果發現Fas及FasL敲除後小鼠的TH9細胞分化水平明顯降低。


2. Fas激活與TH9細胞功能相關的基因。

利用BGISEQ-500 RNA-Seq,進一步了解Fas在TH9細胞進程中作用。分析WT-TH9和Faslpr-TH9小鼠基因差異表達情況。


測序得到Faslpr-TH9小鼠相比于對照有204個差異表達基因,其中84個上調表達基因,120個下調表達基因(圖1a)。Il9 是下調程度最高基因之一(圖1a)。Gzm基因已有報道證明在9細胞中表達增強,有助于增強9細胞抗腫瘤活性。本研究中Gzma,Gzmc,Gzmd,Gzme Gzmg 表達下調,但是主要的顆粒酶調控基因Eomes Gzmk 表達上調(圖1a),這些基因表達情況都通過qRT-PCR得到證實(圖1b),這些結果說明,TH9細胞顆粒酶不依賴Eomes 調控。


聚類熱圖顯示WT-TH9和Faslpr-TH9小鼠聚在相同的簇中,顯示基因表達重合(圖1c)。而且TH1細胞、TH2細胞、TH17細胞和調節性T細胞(Treg)相關基因在兩組中沒有顯著差異(圖1d)。這些結果表明,Fas缺失并不能從全局上影響TH9細胞分化。


TH9細胞在自身免疫病進程中起到關鍵作用。差異表達基因代謝通路富集分析,顯示甲狀腺病、I型糖尿病、系統性紅斑狼瘡等自身免疫病相關基因下調表達(圖1d)。


所以RNA-Seq分析顯示Fas參與TH9細胞基因的激活,負責TH9細胞的特定功能。

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圖1 Fas激活與TH9細胞功能相關的基因


3. Fas調控TH9細胞分化的機制模型。

進一步的機制探讨顯示,Fas通過Ca2+依賴性PKC-β激活NF-κB從而促進TH9細胞分化。此外,PKC-β通過上調p38磷酸化水平使NFAT1失活,抑制NFAT1-NF-κB協同促進TH9細胞分化水平,起到負反饋調控作用(圖2)。

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圖2 Fas調控TH9細胞分化的機制模型


4. Fas調控TH9細胞分化,在炎症、抗腫瘤中的關鍵調控作用。

Fas通過促進TH9細胞分化加重腸炎,Fas聯合p38抑制劑明顯提高TH9細胞的抗腫瘤能力。低劑量的p38抑制劑抑制腫瘤生長且無全身副作用。TH9細胞水平高的臨床非小細胞肺癌病人預後較好。


研究結論:

本項研究揭示了Fas非凋亡信号調控的TH9細胞在自身免疫性疾病及腫瘤治療中的作用,對改進自身免疫性疾病及腫瘤免疫治療提供了新的可能性。


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BGISEQ平台測序産品在《Nature Communications》發表文章列表

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